Un rame drogabile

Natura volume 617, pagine 386–394 (2023) Citare questo articolo

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L'infiammazione è un processo fisiologico complesso innescato in risposta a stimoli dannosi1. Coinvolge le cellule del sistema immunitario in grado di eliminare le fonti di lesioni e i tessuti danneggiati. Un'infiammazione eccessiva può verificarsi a seguito di un'infezione ed è un segno distintivo di diverse malattie2,3,4. Le basi molecolari alla base delle risposte infiammatorie non sono completamente comprese. Qui mostriamo che la glicoproteina CD44 della superficie cellulare, che segna l'acquisizione di fenotipi cellulari distinti nel contesto dello sviluppo, dell'immunità e della progressione del cancro, media l'assorbimento di metalli incluso il rame. Identifichiamo un pool di rame(ii) chimicamente reattivo nei mitocondri dei macrofagi infiammatori che catalizza il ciclo redox del NAD(H) attivando il perossido di idrogeno. Il mantenimento del NAD+ consente la programmazione metabolica ed epigenetica verso lo stato infiammatorio. Il targeting del rame(ii) mitocondriale con supformina (LCC-12), un dimero di metformina progettato razionalmente, induce una riduzione del pool NAD(H), portando a stati metabolici ed epigenetici che si oppongono all'attivazione dei macrofagi. LCC-12 interferisce con la plasticità cellulare in altri contesti e riduce l’infiammazione nei modelli murini di infezioni batteriche e virali. Il nostro lavoro evidenzia il ruolo centrale del rame come regolatore della plasticità cellulare e svela una strategia terapeutica basata sulla riprogrammazione metabolica e sul controllo degli stati cellulari epigenetici.

L’infiammazione è un processo fisiologico complesso che consente l’eliminazione degli agenti patogeni e la riparazione dei tessuti danneggiati. Tuttavia, l’infiammazione incontrollata guidata dai macrofagi e da altre cellule immunitarie può provocare lesioni ai tessuti e insufficienza d’organo. I farmaci efficaci contro le forme gravi di infiammazione sono scarsi5,6 ed è necessaria innovazione terapeutica7.

La glicoproteina CD44 della membrana plasmatica è il principale recettore della superficie cellulare degli ialuronati8,9,10. È stato associato a programmi biologici11 che coinvolgono cellule capaci di acquisire fenotipi distinti indipendentemente dalle alterazioni genetiche, comunemente definite come plasticità cellulare12,13. Ad esempio, i macrofagi infiammatori sono caratterizzati da una maggiore espressione di CD44 e la sua implicazione funzionale in questo contesto è stata dimostrata14,15. Tuttavia, i meccanismi attraverso i quali CD44 e gli ialuronati influenzano la biologia cellulare rimangono sfuggenti14,16,17,18. La recente scoperta che CD44 media l'endocitosi degli ialuronati legati al ferro nelle cellule tumorali collega la biologia della membrana alla regolazione epigenetica della plasticità cellulare, dove un maggiore assorbimento del ferro promuove l'attività delle demetilasi dipendenti dall'α-chetoglutarato (αKG) coinvolte nella regolazione del gene espressione19. È stato dimostrato che gli ialuronati inducono l'espressione di citochine proinfiammatorie nei macrofagi alveolari (AM)20 e l'attivazione dei macrofagi si basa su complessi meccanismi di regolazione che si verificano a livello della cromatina21,22,23. Questo corpus di lavori solleva la questione se un meccanismo generale che coinvolge l’assorbimento di metalli mediato da CD44 regola la plasticità e l’infiammazione dei macrofagi.

Qui mostriamo che l'attivazione dei macrofagi è caratterizzata da un aumento del rame mitocondriale (ii), che si verifica a seguito della sovraregolazione del CD44. Il rame mitocondriale(ii) catalizza il ciclo redox del NAD(H), promuovendo così cambiamenti metabolici e conseguenti alterazioni epigenetiche che portano a uno stato infiammatorio. Abbiamo sviluppato un dimero di metformina che inattiva il rame mitocondriale(ii). Questo farmaco induce cambiamenti metabolici ed epigenetici che si oppongono all’attivazione dei macrofagi e smorzano l’infiammazione in vivo.

Per studiare il ruolo dei metalli nell'attivazione delle cellule immunitarie, abbiamo generato macrofagi infiammatori utilizzando monociti primari umani isolati dal sangue (Fig. 1a). I macrofagi derivati ​​​​da monociti attivati ​​(aMDM) erano caratterizzati dalla sovraregolazione di CD44, CD86 e CD80, insieme a una morfologia cellulare distinta (Fig. 1b e Dati estesi Fig. 1a-c).