Ferritina

Nature Communications volume 13, numero articolo: 4883 (2022) Citare questo articolo

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Il modo in cui gli animali riprogrammano i programmi cellulari per sopravvivere al freddo è un problema affascinante con potenziali implicazioni biomediche, che vanno dalla medicina d’urgenza ai viaggi nello spazio. Studiando una risposta simile all’ibernazione nel nematode a vita libera Caenorhabditis elegans, abbiamo scoperto un asse regolatore che migliora la resistenza naturale dei nematodi al freddo intenso. Questo asse coinvolge fattori di trascrizione conservati, DAF-16/FoxO e PQM-1, che promuovono congiuntamente la sopravvivenza al freddo sovraregolando FTN-1, una proteina correlata alla catena pesante della ferritina dei mammiferi (FTH1). Inoltre, abbiamo dimostrato che l'induzione dell'espressione di FTH1 promuove anche la sopravvivenza al freddo dei neuroni dei mammiferi, un tipo di cellula particolarmente sensibile al deterioramento nell'ipotermia. I nostri risultati sia negli animali che nelle cellule suggeriscono che FTN-1/FTH1 facilita la sopravvivenza al freddo disintossicando le specie di ferro che generano ROS. Infine, abbiamo dimostrato che imitare gli effetti di FTN-1/FTH1 con i farmaci protegge i neuroni dalla degenerazione indotta dal freddo, aprendo una potenziale strada per trattamenti migliori dell’ipotermia.

Il freddo è un pericolo potenzialmente letale. Tuttavia, l'ibernazione è un fenomeno diffuso utilizzato dagli animali per sopravvivere a periodi di scarso apporto energetico associati al freddo1,2,3,4. Sebbene gli esseri umani non vadano in letargo, alcuni primati lo fanno5, suggerendo che uno stato simile all’ibernazione potrebbe, un giorno, essere indotto negli esseri umani, con affascinanti ripercussioni mediche6,7. Al giorno d’oggi, il raffreddamento è ampiamente utilizzato nella conservazione degli organi per i trapianti. L'ipotermia terapeutica viene applicata, tra l'altro, anche durante un ictus o un trauma, aiutando a preservare le funzioni di organi chiave, come il cervello o il cuore8,9. Le risposte cellulari al freddo sono interessanti anche per la ricerca sulla longevità, poiché sia ​​i poichilotermi (animali con temperatura corporea fluttuante, come mosche e pesci) che gli omeotermi (come i topi) vivono più a lungo a temperature più basse10,11. Pertanto, la comprensione delle basi molecolari della resistenza al freddo ha il potenziale per trasformare diverse aree della medicina.

Il nematode C. elegans a vita libera popola i climi temperati12, il che indica che questi animali possono sopravvivere a periodi di freddo. Nei laboratori, C. elegans viene tipicamente coltivato a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C e un moderato calo della temperatura rallenta ma non arresta questi animali13,14. Il raffreddamento profondo di C. elegans, cioè a temperature vicine allo zero, rimane meno studiato. L'esposizione dei nematodi a 2–4 ​​°C, dopo averli trasferiti direttamente da 20–25 °C (che chiamiamo “shock da freddo”), provoca la morte della maggior parte degli animali entro 1 giorno dal riscaldamento15,16,17. Tuttavia, gli effetti letali dello shock da freddo possono essere prevenuti quando gli animali vengono inizialmente sottoposti a un transitorio “acclimatazione/adattamento al freddo” a una temperatura intermittente di 10–15 °C15,17. Questi nematodi adattati al freddo possono sopravvivere a temperature vicine allo zero per molti giorni15,17,18,19. Mentre sono al freddo, i nematodi smettono di invecchiare, suggerendo che entrino in uno stato simile al letargo17.

Tra i fattori che promuovono la sopravvivenza di C. elegans a temperature prossime allo zero, abbiamo precedentemente identificato una ribonucleasi, REGE-1, omologa alla Regnase-1/MCPIP umana117,20. Oltre a garantire la resistenza al freddo, REGE-1 promuove l'accumulo di grasso corporeo, che dipende dalla degradazione dell'mRNA che codifica per un fattore di trascrizione conservato, ETS-417. È interessante notare che studi precedenti hanno dimostrato che la perdita di ETS-4 agisce in sinergia con l'inibizione della segnalazione dell'insulina prolungando la durata della vita21 e che l'inibizione della via dell'insulina migliora notevolmente la sopravvivenza al freddo15,19. Combinate, queste osservazioni suggeriscono che la funzione di REGE-1 di promozione della sopravvivenza al freddo potrebbe essere correlata all’inibizione dell’asse di segnalazione ETS-4/insulina. In questo lavoro, convalidiamo tale ipotesi, analizziamo il meccanismo sottostante e riveliamo che il suo obiettivo principale è la neutralizzazione delle specie di ferro dannose. La connessione tra la tossicità del freddo e del ferro è coerente con studi precedenti sulle cellule dei mammiferi22,23,24. Estendiamo questa analisi ai neuroni dei mammiferi e descriviamo un meccanismo conservato che protegge le cellule dai danni del freddo mediante la disintossicazione del ferro mediata dalla ferritina.